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天启三年，周起元以右佥都御史的职衔（四品），巡抚江南苏州、松宁十府。在任期间，他体恤下情，曾为三吴百万灾民请命，上疏建议兴修苏　、杭、常（州）、镇（江）四地水利，并提出具体办法，即各乡灾民齐上阵，计丈定工计人，授粮计日发钱，他坚信此法必能激励灾民，提前完工。此外，他公廉爱民，凡供给的公家一线一器，他都要拿出自己的俸银偿还，自身除图书之外，囊无余财。凡犯人交纳的赎罪钱，他都全部用作置买学田和修复书院之用，闲暇之时，他还时常到书院讲课。

周起元自到苏州后，发现苏杭织造李实贪婪横暴，擅自增加袍缎的征收定额，又得知代理苏州府事务的苏州同知（知府的佐官）杨姜，曾多次抵制李实，李实对杨恨之入骨，并恶人先告状，反诬杨姜克减袍缎料价及钱财，上疏要求将杨姜革职。周起元知道杨姜在百姓中有“青天”之称，曾多次上疏替杨姜伸冤，计有《请宥非罪被诬府佐疏》《劾织造中涓李实疏》《再劾织造中涓李实疏》等。周起元在疏中用事实揭露李实，指出万历四年皇上派下的袍缎定额，仅五万八千匹，当今天启皇帝派下的定额也只是六万三千匹，可织造李实却谎称皇上原派十五万匹，“臣查遍并无十五万之派”　，“李实贪赃违旨，征多则取利多。”此外，周起元在疏中反复为杨姜辨冤，断言“杨姜无罪被诬，钱粮款项自明”　，并满怀义愤指出杨姜虽是一个小吏，遭此随意呵斥谴责，表面看来不足惜　，实际上表现了贤奸混淆法纪倒置。……

魏忠贤听李永贞读了周的奏疏，便授意李永贞拟旨严责周起元，下令周火速报上杨姜的种种贪婪不法之事。周起元怒不可遏，再一次上疏替杨姜辩白，魏忠贤大怒，深恨周起元抗不从己。

不久发生了朱童蒙一案。朱原在京城任言官，后投靠了魏忠贤，他曾上疏诽谤首善书院，迫使书院主持人都御史邹元标离职。吏部尚书张问达伸张正义，把朱童蒙外调出京，任苏杭兵备。朱童蒙心怀不满，到任后失志狂暴，每当巡行路上，常亲自挥鞭怒打行人，多达数十人，行人往往血肉狼藉哭天喊地。周起元知道后准备纠弹他，朱便装病不出，于是周御史把朱种种贪虐罪状，及搜刮钱财的数目，上报朝廷。此时魏忠贤已控制了票拟圣旨的权力，便以“中旨”的形式，以“排陷正人”的罪名，将周起元罢官，另擢升朱童蒙为太常寺卿。

周起元无辜被撤职，正在苏州家中的周顺昌，深感不平，写了《赠周公罢归序》，进行鼓励。文中说人臣被削官，与国家治乱每每相应，阉人操纵吏部职权，天下事可知矣　？　他们能夺周公之官，不能夺公之名。公去而郡邑太守必有所顾虑，不敢轻易卖身投靠魏阉。……周起元巡抚苏松二年，做了很多好事，推动海上贸易，造福沿海百姓，并亲自为《东西洋考》一书作序，他离任时，吴地的老少都跟随相送，哀哭声直贯云霄。

周起元虽已削官，但魏忠贤仍不罢休，当李永贞拿着李实手下孙升送上的空白印疏来请示时，魏忠贤得意的笑了，说：“那就依你之见，把周起元列为第一，劾奏他做巡抚时，贪赃十万，依然让许显纯打问，哈哈　！”

李永贞善于揣摩魏的心思，他逢迎说：“那缪昌期周宗建的名字必列在上面无疑　！”魏忠贤狠狠地点点头。一会儿魏又追问说：“缇骑不早就下江南了，怎么还没把缪周二犯押回京　？”李永贞忙解释说：“听说已起解了。”

魏李二人继续商议还该把谁串入这“空本”中，魏忠贤猛然记起了一个人，他就是把###嫁给魏大中之孙，并指名道姓骂自己的周顺昌。魏心说这姓周的竟如此狂妄，敢跟我叫板，我让许显纯得好好地“伺候伺候他　！”想到这里，魏对李永贞说：“周顺昌算一个　！”李永贞忙用笔记下来。

魏忠贤仰脸思索了片刻，他从桌上那本空白印疏，想到了李实，又联想到了传说中的李实与黄尊素的交往，心说“并非空穴来风，肯定有事，要不李实会怕成那样　？这个姓黄的险恶之极，绝不能饶过他　！”魏愈想愈觉得黄尊素这个人可怕，便让李永贞添上黄的名字。

魏忠贤一时想不出其他人，便吩咐李永贞说：“你去把崔呈秀叫来　！他还有仇家呢　？”

崔呈秀自认魏忠贤做义父，很快就官复原职，并成为魏最亲信的人。不久，又被提升为工部右侍郎，负责监修万历年间烧毁的三大殿工程。魏忠贤常以视察殿工为名，去工地与崔呈秀密谈，谈话一向避人耳目。崔为了酬谢魏公的提携之恩，亲自上疏皇上，奏请厂臣督察三大殿有功，请下令嘉奖。在奏疏的末尾，崔厚